放個微型機器人 讓細胞“指哪打哪”

未來學家雷·庫茲韋爾又要樂了。

這個被比爾·蓋茨認為是對未來預測最準確的人，幾年前曾這樣說道：“在顯微鏡下，我看到自己的白血球包圍一個病原體，然后摧毀它，但是太慢了，整個過程需要一小時。我相信在未來，納米機器人可以移植進身體，幾秒鐘完成同樣的工作。”

近日，《科學·機器人學》雜志刊登香港城市大學科學家研發(fā)出的一種微型機器人，能夠在磁力的控制下，將細胞運輸?shù)街付ㄎ恢谩炱濏f爾口中的身體內(nèi)的機器人有了“眉目”。雖然它還沒有自主意識，是受外界物理力的控制運作的，但憑著能夠在生物體內(nèi)讓細胞“指哪打哪”“打哪停哪”的功力，已經(jīng)讓預言向現(xiàn)實邁出了一大步。

細胞“隨波逐流”的命運或被改寫

“回輸”是細胞治療需要仰仗的主要手段之一。將細胞注射回人體，猶如將一艘艘小船放回航道，而人體內(nèi)是一個密織交錯的“航道網(wǎng)”，如果沒有有效的、執(zhí)行力強的“導航”設備，只能“隨波逐流”。無法到達指定位置的細胞治療，功效將被大大稀釋，甚至不起作用。

科學家曾試過多種方法。“可利用化學力、生物力、物理力的作用實現(xiàn)細胞的定點投放。”國家“千人計劃”特聘專家楊光華說，例如，已獲臨床應用的CAR-T細胞療法，是利用生物中抗原抗體反應產(chǎn)生的力。通過對T細胞(免疫細胞的一種)進行修飾，在其上安裝能通過抗原抗體反應識別腫瘤的“CAR”，一旦腫瘤細胞表面的蛋白被CAR識別，就被“錨定”在目標腫瘤細胞上，發(fā)揮作用。

磁控下的微型機器人則是利用物理力實現(xiàn)對細胞的控制。香港城市大學研究團隊在載體表面覆蓋鎳，使得微弱的磁力可以為進入血管“航道”的細胞“小船”掌舵導航甚至錨定。“例如用細胞修復軟組織，要讓細胞到需要修復的地方扎根、生長，之前將細胞懸液注射進人體內(nèi)之后，細胞未必能停留在人們期望的位置，一直存在難以定位的困難。如果該技術(shù)真正臨床，將解決這一問題。”楊光華說。

細胞載體除了能定位，還需要解決裝載量的問題。為了盡可能多地運送目標細胞，論文顯示，研究團隊利用計算機模擬不同形狀“細胞載體”在不同血管中的運動后，確定使用空洞球狀的構(gòu)型并伸出“觸角”，可以承載下更多細胞。

“該研究給了細胞治療領域一個全新的設計思路和探索方向。”楊光華認為，微型機器人如同運送救援隊的卡車，要能“進得去、到得準、出得來”。為了驗證這3點，研究團隊分別在多個黏稠度的培養(yǎng)液、透明的斑馬魚胚胎中以及小鼠中實驗，證明3D打印制造出的微型機器人可以航行、抵達目的地并使所攜帶細胞在指定地點生效。

要能“進得去、到得準、出得來”

如果說人體內(nèi)是另一個“阿凡達世界”，那科學家從未停止嘗試對這個世界實施精準影響，每一個設計都精妙絕倫。無論是靶向治療還是精準治療，未來的醫(yī)學都在努力向著對病灶的精確打擊或者修復進發(fā)，他們目前所掌握的“異世界”控制手段包括基因、蛋白甚至化合物等自帶“靶點”匹配特性的物質(zhì)，以及超聲波、磁、光、力等外場控制的作用力。

“納米槍技術(shù)是將兩類結(jié)合起來，完成對腫瘤部位的定點‘狙殺’。”作為細胞治療和基因治療的產(chǎn)業(yè)推動者，楊光華提到的“納米槍”在一個多月前完成了對一名老年肺癌患者的首例臨床試驗治療。納米槍的“子彈”設計精巧，同樣要完成“進得去、到得準、下得來”這3大任務。

為此，“子彈”由3部分組成，包括硝基咪唑、納米材料制成的藥物遞送載體以及放射性同位素錸188。

外力的轟擊幫助“子彈”空降在腫瘤發(fā)生點周圍，藥物中的硝基咪唑由于能主動擴散透過還原能力強的腫瘤乏氧細胞脂膜，因此能精準定位，在錨定目標后，由聚賴氨酸樹形分子制作而成的納米載體將“狙殺目標”固定，讓腫瘤細胞不斷地攝取錸188和硝基咪唑。納米槍技術(shù)，已經(jīng)獲得國際PCT全球授權(quán)，并被法國癌癥中心命為癌癥治療最具革命性專利技術(shù)。

另一個讓人叫絕的設計來自中科院國家納米科學中心。科學家們用DNA折紙技術(shù)創(chuàng)造了一個“自動炸彈”，只在腫瘤周邊爆炸。

資料顯示，隨著DNA納米技術(shù)的發(fā)展，DNA可用作折疊構(gòu)型。由一個扁平的矩形DNA折紙板搭載四個凝血酶分子構(gòu)成的“炸彈”，未爆炸前被卷成空心管，將凝血酶分子包裹在管內(nèi)，并由只能識別腫瘤血管內(nèi)皮細胞上高表達核仁素的固定鏈DNA片段捆綁，只在到達腫瘤周邊時，固定鏈由于結(jié)合了核仁素而展開，“炸彈”也隨即引爆，爆出凝血酶分子，在為腫瘤組織供血的血管中形成巨大血栓，殺死腫瘤。

此外，通過光敏劑與光“里應外合”的光動力治療儀，利用光源激發(fā)光敏劑產(chǎn)生大量的單態(tài)氧并同時釋放出熒光，殺死在體內(nèi)作惡的細胞，正在不斷完善和臨床應用中。而利用超聲將負載免疫相關(guān)基因或抗原的微泡遞送到腫瘤細胞或免疫細胞中，將提高腫瘤免疫治療的療效。

用于臨床，還需解決金屬毒性等挑戰(zhàn)

“微型機器人有它獨有的優(yōu)勢，無需特異性結(jié)合位點，是一種‘通用’的細胞運載技術(shù)。”楊光華表示，它擁有很大的潛力，但要到臨床應用還需進一步探索解決機器人移除和鎳鈦毒性的問題。

據(jù)來自解放軍總醫(yī)院的一篇題為《鎳及鎳鈦合金的致癌機制》的論文顯示，大量的動物實驗證明，包括給動物吸入、氣管內(nèi)滴入、各種部位注入鎳的化合物等手段，均成功誘發(fā)出惡性腫瘤。雖然機制并不清晰，但證據(jù)表明和自由基產(chǎn)生有關(guān)。

此次3D打印成型的微型機器人，為了增加磁性和生物相容性，在其表面覆蓋了鎳和鈦。論文顯示盡管鈦鎳合金有較強的耐腐蝕和耐磨損性，然而，腐蝕會不同程度存在，其結(jié)果是增加了鎳的析出，長期存在勢必致癌。

“將其用于臨床治療，還有很長的路要走，尤其在安全性評價方面，還需要進一步研究和驗證。”楊光華表示，“進得去、出得來”是能夠避免對機體產(chǎn)生損害的一種方法。例如，納米槍“子彈”中的載體物質(zhì)使用了可自行降解的納米材質(zhì)以解決這一問題。

此外，為了證明在血管中的操控是可行的，研究團隊還用微流控芯片模擬出了較為復雜的血管結(jié)構(gòu)，證明微型機器人能在這樣的系統(tǒng)中定向運輸細胞。然而真正的人體內(nèi)環(huán)境與模擬環(huán)境差異有多大，還不得而知。在一次香山科學會議上，有院士表示，在人體血液流動時可能存在未被探明的振動等現(xiàn)象。微型機器人在“演習”中的表現(xiàn)是否能與“實戰(zhàn)”中一致，還有待進一步檢驗。在體內(nèi)真實的環(huán)境中，微型機器人或許要面臨超乎想象的嚴峻挑戰(zhàn)。

“控制微型機器人運動的磁力是很微弱的，而人體內(nèi)血壓卻是巨大的，因此，要精準、有效運作機器人才能使其達成醫(yī)用的嚴苛標準，這是一個挑戰(zhàn)。”楊光華表示，臨床應用要求效果穩(wěn)定、安全性高，要“達標”可能需要進行涉及到流體運動模型等交叉學科的深入研究。